Larry Daley se ve obligado a decir adiós a todos sus amigos cuando deciden hacer el Museo de Ciencias Naturales más "interactivo" y sustituyen todas las figuras por hologramas. Sus amigos históricos son empaquetados y enviados a los archivos del Smithsonian en Washington, DC, el museo más grande del mundo. No han pasado ni 24 horas cuando Larry recibe una llamada de Jedediah, el cowboy en miniatura, y descubre que la tabla de Ahkmenrah ha sido extraviada y esto ha hecho que el Smitsonian cobre vida. Para salvar a sus amigos, Larry tendrá que viajar a Washington, DC y luchar contra Kahmunrah, Al Capone, Iván el Terrible y Napoleón que han planeado un complot para apoderarse de la tabla. En medio del caos, Larry hará nuevos amigos, como Amelia Earhart o Albert Einstein que le ayudarán a detener el complot y salvar el museo. Ocultar sinopsis completa... Mostrar sinopsis completa